Forschung, Klinik und Praxis 02/2002

Schlüsselwörter: Hypothalamus – Leptin – Neurotransmitter – Adipositas – Hunger- und Sättigungsregulation – Energiehomöostase

Die „Adipositasepidemie“

Jeder zweite Erwachsene in Deutschland ist übergewichtig, bis zu 20 % der Bevölkerung sind adipös. Dies wurde im WHOMONICA-Projekt ermittelt. Betroffen sind auch in gravierendem Maß Kinder und Jugendliche: Jedes 5. Kind und jeder 3. Jugendliche ist heute übergewichtig. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) spricht inzwischen sogar von einer „Adipositasepidemie“. Weltweit gilt Adipositas als das am schnellsten wachsende Gesundheitsrisiko. Wenn sich der derzeitige Trend weiterhin fortsetzt, dann wird im Jahr 2040 die Hälfte der erwachsenen Bevölkerung einen BMI über 30 kg/m² haben und damit übergewichtig sein. Die Folgen stehen drohend vor uns: Berechnungen ergeben beispielsweise für die Jahre 1995 bis 2025 einen Anstieg der Begleiterkrankung Diabetes mellitus Typ 2 um etwa 41 % (1).

Adipositas wird in hohem Maß vererbt, also nicht allein durch die Lebensbedingungen bestimmt. Zwillingsstudien an eineiigen Zwillingen, die getrennt voneinander in verschiedenen Familien aufgewachsen sind, zeigten dies deutlich: Etwa zwei Drittel der Zwillingspaare haben ein ähnliches Körpergewicht, obwohl sie in verschiedenen Familien aufgewachsen sind. Das bedeutet, dass bis zu 70 % der Adipositasentstehung genetisch mitbestimmt sein können. Weitere Studien zeigten, dass es tatsächlich physiologische Faktoren gibt, die das Risiko erhöhen, dick zu werden. Dazu gehört zum Beispiel ein niedriger Grundumsatz oder ein niedriges Niveau an Spontan-Aktivität (2, 3).

Beobachtungen aus vielen Familien, in denen sowohl schlanke als auch übergewichtige Kinder aufwachsen, werfen jedoch weitere Fragen auf. Wie kommt es, dass einige Menschen sowohl als Kind als auch als Erwachsener nach Lust und Laune essen können und ihr Gewicht dennoch relativ konstant halten? Andere wiederum nehmen rapide zu, wenn sie ihrem natürlichen Hunger folgen. Kurz, wie reguliert der Körper Hunger, Appetit, Sättigung und auch das Gewicht?

Im Zentrum: der Hypothalamus

Energie- und Nahrungsaufnahme des Körpers werden ebenso wie der Energieumsatz im Gehirn gesteuert. Zur Gewichtsregulation muss das Gehirn zum einen den Energiezustand des Körpers incl. der gespeicherten Energie messen und andererseits Hunger und Sattheit regulieren und anpassen. Die dominierende Rolle bei diesem Prozess spielt der Hypothalamus. Er ist ein Teil des Zwischenhirns. Der Hypothalamus liegt unterhalb des Thalamus, einem lebenswichtigen Areal, das unter anderem die Körpertemperatur kontrolliert und den Wasserhaushalt reguliert.

Bereits vor 50 Jahren wurden im Hypothalamus zwei verschiedene Regionen mit entgegengesetzter Wirkung auf die Nahrungsaufnahme identifiziert: der ventromediale Hypothalamus (VMH), der als Sättigungszentrum fungiert, und der laterale Hypothalamus (LH) – das Hungerzentrum. Beide Regionen stehen in Kontakt miteinander. Ist das eine Zentrum aktiv, wird das andere gehemmt und umgekehrt (3).

Dennoch blieb lange Zeit unklar, wie die Hunger/Sättigungsregulation auf molekularer Ebene funktioniert. Mit der Klonierung des Leptingens im Jahr 1994 begann das Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Regulation. Leptin meldet als peripheres Hormon des Fettgewebes den Zustand der Energiereserven des Körpers an das Zentralnervensystem (ZNS). Weitere Untersuchungen über die zentralen Wirkungen von Leptin führten schließlich zur Entdeckung von weiteren Stoffen und Arealen, die an der Energiebalance des Körpers beteiligt sind (2). Die Konsequenz aus diesen Entdeckungen: Die Regulation der Energiehomöostase ist wesentlich komplexer als bislang vermutet, und das einfache Bild vom Hunger- und Sättigungszentrum kann nicht mehr aufrecht erhalten werden (2, 3).

Regulation der Nahrungsaufnahme

Essen, also die Nahrungsaufnahme, ist der zentrale Teil der Energiehomöostase. Homöostase bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der Körper versucht, langfristig seine Energiereserven und damit auch das Körpergewicht konstant zu halten. Er „verteidigt“ sein Gewicht („Set-Point-Theorie“). Dazu misst der Körper die Energiereserven und vergleicht sie mit der aktuellen Energieabgabe. Dieser Prozess stellt die langfristige Nahrungsregulation dar (4).

Die kurzfristige Regulation wird dagegen durch Hunger und Sättigung gesteuert. Hunger ist ein innerer Trieb, der zur Nahrungsaufnahme führt. Ist der Trieb befriedigt, treten Sättigung und Sattheit ein. Als Sättigung wird das Ende der Nahrungsaufnahme bezeichnet. Sattheit tritt erst nach Ende der Mahlzeit ein und beschreibt die Zeitdauer bis zum nächsten Hungergefühl. Über den Sättigungsmechanismus, der letztlich die Mahlzeitengröße bestimmt, ist bereits vieles bekannt. Weitgehend unbekannt ist bislang jedoch, wie die Intervalle zwischen den Mahlzeiten (Mahlzeitenfrequenz) reguliert werden.

Die Dehnung des Magens und des Darms sowie deren Inhalt sind die wichtigsten Sättigungssignale. Kaubewegungen sowie sensorische Informationen aus Nase, Mund, Rachen und Speiseröhre sind ebenfalls daran beteiligt (3, 6). Auf zwei Wegen erhält das Zentralnervensystem Informationen über die Nahrungszusammensetzung:

1. über den Vagusnerv, der mit feinen Verästelungen den Verdauungskanal durchzieht sowie
2. über endokrine (hormonproduzierende) Zellen des Darmepithels.

Beide Wege ermöglichen eine Chemorezeption. Bestimmte Fasern des Vagus werden z. B. nur durch kurzkettige Fettsäuren, andere durch kurzkettige Fettsäuren und Glyzerin gereizt. Diese Reizung führt schließlich zu einem Nervenimpuls im ZNS. Die endokrinen Zellen werden ebenfalls durch einen ZNS-Impuls erreicht, allerdings auf indirektem Weg: Sie reagieren auf Magensäure, Aminosäuren oder Zucker mit der Freisetzung von Peptidhormonen, kleinen Proteinen mit Hormonwirkung, wie z. B. Cholezystokinin (CCK). CCK reizt dann wiederum den Vagusnerv. Denkbar ist auch, dass CCK via Blut direkt in den Hypothalamus gelangt (3). Weitere Peptide, die am Sättigungssignal mitwirken, sind in Tabelle 1 genannt.

Ãœber den kurzfristigen, gastrointestinalen Zustand hinausgehend informieren zwei weitere Sättigungsmechanismen den Körper über seine Energievorräte. Sie messen einerseits den Glykogenvorrat – den kurzfristigen Energiespeicher – und andererseits die Fettspeicher, das langfristige Energiedepot. Für diese Mechanismen wurden die „glukostatische“ und „lipostatische“ Theorie aufgestellt.

Die glukostatische Theorie

Für diesen Sättigungsmechanismus wird die Glukosekonzentration im Blut vom Hypothalamus registriert. Tatsächlich wurden inzwischen im Hypothalamus Neurone entdeckt, die die Glukosekonzentration messen können. Sie werden als Glukosensoren bezeichnet. Glukosensoren werden aber auch im Stammhirn und in der Leber gefunden. Die Glukosensoren der Leber können den Glukosegehalt des Blutes bestimmen, das direkt vom Darm in die Leber gelangt. Sie messen also die mit der Nahrungsaufnahme im Zusammenhang stehenden Schwankungen in der Glukosekonzentration. Tatsächlich führt im Versuch eine Infusion von Glukose an die Pfortader zur Unterdrückung der Nahrungsaufnahme. Die Informationen der Glukosensoren der Leber werden über den Vagusnerv ans ZNS gesendet. Hohe Glukosekonzentrationen tragen zur Sättigung, niedrige zum Entstehen von Hunger bei.

Die lipostatische Theorie

Nach dieser Theorie wird dem Gehirn mitgeteilt, wie gut der langfristige Energiezustand des Körpers in Form der Fettspeicher aussieht. Ein bahnbrechender Beweis für diese Theorie war die Entdeckung eines Proteins: Leptin. Es wird vom Fettgewebe produziert und ins Blut abgegeben. Je mehr Fettgewebe vorhanden ist, desto mehr Leptin wird produziert und desto höher ist die Blutkonzentration. Obwohl eine ganze Reihe von Sättigungssignalen bekannt sind, ist Leptin derzeit das einzig bekannte Langzeitsignal. In der Literatur wird es auch als Adipositas-Signal bezeichnet. Insulin könnte jedoch ebenfalls ein solches Signal sein, weil die Insulin-Blutkonzentration langfristig mit dem Fettgehalt korreliert. Außerdem bindet Insulin im ZNS an Neurone, die an der Energiehomöostase beteiligt sind (3).

Das neue Bild von Leptin

Die Entdeckung von Leptin löste zunächst Euphorie aus. Verlockend stand vor Augen, dass möglicherweise eine Leptininjektion Adipöse zur Gewichtsabnahme bringen könnte. Doch inzwischen haben sich solche Versuche als wenig effektiv erwiesen. Die Gewichtsabnahmen waren minimal.
Adipositas wird nicht durch einen Mangel an Leptin verursacht. Es ist vielmehr so, dass bei erhöhter Fettgewebsmasse (Adipositas) auch der Leptinspiegel im Blut erhöht ist. Das heißt, dass der Körper die Information über den Füllungszustand der Fettspeicher an das ZNS schickt. Das ZNS ist bei Adipösen jedoch nicht in der Lage, das Signal richtig, also mit einer reduzierten Nahrungsaufnahme, zu beantworten. Hierfür wurde inzwischen der Begriff Insulinresistenz eingeführt (4). Wie und warum es zu dieser Resistenz kommt, ist noch unverstanden und wird derzeit intensiv erforscht.

Nach heutigem Kenntnisstand hat Leptin nicht – wie ursprünglich vermutet – die Aufgabe, den Körper vor zuviel Nahrungsaufnahme zu schützen, sondern im Gegenteil Nahrungsmangel zu verhindern. Tritt ein Leptinmangel auf, dann reagiert der Körper mit Hungergefühlen, während ein Überschuss nicht zwangsläufig den Appetit reduziert.

Außerdem hat Leptin eine Bedeutung für das Immunsystem und die Fruchtbarkeit. Beide Körperfunktionen sind sehr energieaufwändig. Sind die Fettspeicher leer und somit kein oder nur wenig Leptin im Blut, dann werden diese beiden Körperfunktionen gedrosselt, um Energie zu sparen und das Überleben zu sichern (3). Typisches Beispiel für diesen Prozess ist die Anorexie. Bei anorektischen Frauen bleibt die Regelblutung aus. Auch bei pubertären Mädchen beginnt die Regelblutung erst, wenn der Körper einen bestimmten kritischen Fettgehalt überschritten hat. So stellt die Natur sicher, dass eine Schwangerschaft erst eintritt, wenn die Mutter genügend Energiereserven aufgebaut hat (7).

Trotz dieser wichtigen Aufgaben scheint Leptin nicht essentiell zu sein. Zum Beispiel werden Mäuse mit einem Leptindefekt zwar extrem adipös und steril, können aber dennoch überleben. Auch die wenigen bekannten Menschen mit Leptinmangel sind extrem fettleibig und wahrscheinlich nicht fortpflanzungsfähig, zeigen ansonsten jedoch wenig andere pathologische Erscheinungen (3).

Informationszentrale Hypothalamus

Bereits kurz nach der Entdeckung von Leptin wurde auch der Rezeptor gefunden, der das Leptinsignal an die Zellen weitergibt. Der OB-Rb genannte Rezeptor existiert sowohl im Hypothalamus als auch in vielen anderen Zellen wie Muskelzellen, Leberzellen, Pankreaszellen u.s.w. Die Wirkung auf das Appetitsystem wird aber ausschließlich durch die Bindung von Leptin an die Rezeptoren im Hypothalamus vermittelt. Hier stimuliert oder inhibiert Leptin die Ausschüttung verschiedener Neuropeptide (5).

Der Hypothalamus verarbeitet aber nicht nur diese eine Information. Er fungiert vielmehr als Schaltzentrale für alle körpereigenen (internen) und äußeren (externe) Reize, wie Geruch, Geschmack etc. Alle Signale, die über den Körperzustand berichten, also sowohl aus Drüsen (humorale) als auch aus dem peripheren Nervensystem (nervöse) freigesetzte, werden im Hypothalamus mit den Signalen verrechnet, die über die externen Bedingungen informieren. Dieser Prozess wird als Integration bezeichnet.

Hypothalamische Kerne und Zonen

Der Hypothalamus besitzt eine Reihe von lokalen Ansammlungen von Neuronen, so genannte Kerne, und weniger gut voneinander abgegrenzte Gebiete, die auf Grund ihrer Lage in drei funktionelle Gruppen eingeteilt werden können: in die periventrikuläre, mediale und laterale Zone.

Die einfache Vorstellung eines ventromedialen Sättigungs- (VMH) und eines lateralen Hungerzentrums (LH) ist angesichts moderner Erkenntnisse nicht mehr haltbar: Beispielsweise resultiert aus einer Verletzung im LH nicht nur eine Störung der Nahrungsaufnahme, sondern auch ein vollständiges Ignorieren aller Außenreize, also ein kompletter Motivationsverlust. Darüber hinaus führten Schädigungen am VMH nicht zum Überessen, wenn gleichzeitig der Vagusnerv durchtrennt wurde. Außerdem kann mittlerweile ausgeschlossen werden, dass sich das Hunger- und das Sättigungszentrum gegenseitig hemmen. Vielmehr wurde entdeckt, dass beide Zentren mit dem dorsomedialen hypothalamischen Nukleus (DMH), dem Nukleus Arcuatus (ARC) und dem Nukleus Paraventrikularis (PVN) verbunden sind. Die Nahrungsaufnahme wird also nicht von zwei Zentren allein gesteuert, sondern durch ein komplexes Netzwerk (orexisches Netzwerk). Dieses Netzwerk dient als Integrationszentrum zur Kontrolle der Nahrungsaufnahme und der Energiehomöostase. Ihm gehören mindestens der PVN, DMH, VMH, LH und ARC an (5).

Signalüberträger im Hypothalamus

Signale zwischen Nervenzellen werden über Neurotransmitter und Neuropeptide übertragen. Das ZNS benutzt jedoch für viele seiner Funktionen die gleichen Transmitter. Keiner ist allein für eine spezielle Aufgabe zuständig. Sie verwenden auch in der Regel nicht nur eine Art Bindungsmolekül, also Rezeptoren. Für die spezifische Wirkung kommt es auf die genaue Kombination von Transmitter und Rezeptor an. Welche Transmitter könnten also in der Regulation der Nahrungsaufnahme eine Rolle spielen? Tabelle 1 nennt die wichtigsten bekannten Neurotransmitter und Neuropeptide und ihre wahrscheinliche Funktion in Bezug auf die Nahrungsaufnahme.

Noradrenalin kann als einziger Transmitter sowohl die Nahrungsaufnahme anregen als auch unterbinden, je nachdem auf welche Rezeptoren er trifft. Im PVN stimuliert er nicht nur die Nahrungsaufnahme, sondern steigert selektiv die Aufnahme von Kohlenhydraten. Das Peptid Galanin verstärkt die Fettaufnahme und Opiod-Peptide erhöhen die Proteinaufnahme. Neuropeptid Y (NPY) ist derzeit der stärkste bekannte Stimulator des „Fressverhaltens“. Wird NPY in das PVN injiziert, dann wird sogar bei gesättigten Tieren die Aufnahme von Nahrung – insbesondere Kohlenhydraten – erreicht. Parallel dazu wird die energieverbrauchende Wärmeerzeugung gedrosselt. Bei Nahrungsentzug wird verstärkt NPY freigesetzt, Nahrungsaufnahme reduziert NPY.

Das Corticotropin-freisetzende Hormon (CRH) ist der Gegenspieler von NPY. Es wirkt katabol, weil es im PVN die Nahrungsaufnahme bremst und den Energieverbrauch erhöht. Gleichzeitig bewirkt es die Stressantwort durch Freisetzen von Stresshormonen aus der Hypophyse. Leptin stimuliert wiederum die Biosynthese und Freisetzung von CRH (5).

Tab. 1: Neuropeptide, die die Nahrungsaufnahme beeinflussen (3).
stimulierend (orexigen): Neuropeptide Y (NPY) Melanin concentrating hormone (MCH) Agouti related peptide (AGRP) Galanin Orexin A und B β-Endorphin Opiode Noradrenalin (α2-Rezeptor) Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) Ghrelin
vermindernd (anorexigen): Melanocyte stimulation hormone (α-MSH) Corticotropin releasing factor (CRF) Cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) Glucagon like peptide 1 (GLP-1) Glukagon Thyrotropin releasing hormone (TRH) Interleukin β (IL-β) Cholecystokinin (CCK) Urocortin Neurotensin Enterostatin Amylin Oxytocin Bombensin SerotoninDopamin Histamin Noradrenalin (α1-Rezeptor, β1-Rezeptor)

 

Der POMC/MC-Signalweg

Neben dem Leptin-Rezeptor kommt vor allem dem α,-Melanozyten-stimulierenden-Hormon (α-MSH) eine bedeutende regulierende Rolle zu. Es gehört zu einem weiteren Signalweg – dem hypothalamischen Melanocortin(MC)-Weg. Die Peptide dieses Weges gehen aus einem Vorläufer-Polypeptid (Propiomelanocortin = POMC), der im ARC des Hypothalamus synthetisiert wird, hervor. Die Peptide haben völlig unterschiedliche Wirkungen. α-MSH ist eines davon. Außer der Aktivierung der Melanozyten, die an der Haarfarbenbildung beteiligt sind, bestitzt es eine Funktion bei der Appetitregulation. α-MSH bindet aber auch an den so genannten MC4-Rezeptor, der wiederum den Stoffwechsel beschleunigt und eine gesteigerte Fettverbrennung sowie eine Reduktion des Appetits bewirkt. Dieser Zusammenhang mit der Gewichtsregulation des Menschen konnte kürzlich bei extrem adipösen Patienten bestätigt werden. Patienten mit einer Mutation im POMC-Gen oder MC4-Rezeptor-Gen zeigen eine schwere und früh beginnende, extreme Adipositas (2, 8).

Bislang unbekannte Neuropeptide

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Neuropeptiden mit Wirkung auf die Regulation der Energiebilanz und Appetit im Hypothalamus wurden kürzlich einige andere Peptide mit ähnlichen Wirkungen beschrieben. Dazu zählen das Melanin-konzentrierende Hormon (M CH), Glucagon-like-peptide 1 (GLP1), Galanin oder Neurotensin.

Ein sehr interessantes, neu entdecktes Neuropeptid ist das Cocain- und Amphetamin-regulierte Transkript, kurz CART. Dieses Peptid bewirkt eine starke Hemmung der Nahrungsaufnahme und hemmt die NPY-induzierte Nahrungszufuhr vollständig. CART ist mit POMC in Neuronen des ARC und benachbarten Regionen verschaltet. Die CART/POMC-Nervenzellen sind Leptin-sensitiv. Die bisher vorliegenden Befunde deuten darauf hin, dass die Verschaltung zum Leptin-System zur Steigerung von Thermogenese, Energieverbrauch und reduziertem Körpergewicht beiträgt.

Energiehomöostase kompliziert reguliert

Das Bild, das sich derzeit von der Regulation der Energiehomöostase und des Körpergewichtes sowie von Hunger und Sättigung abzeichnet, ist extrem komplex. Noch sind nicht alle Teilnehmer auf molekularer Ebene identifiziert. Als gesichert kann angesehen werden, dass die Nahrungsaufnahme über etliche Kurzzeit- und Langzeitsignale aus dem Körper und der Umwelt gesteuert wird, und dass der Hypothalamus, der als „Zentralcomputer“ angesehen werden kann, das Zentrum der Steuerung ist. Leptin als Indikator des Fettspeichers, aber auch Glukose, aktivierten bestimmte Nervenzellen in hypothalamischen Kernen und Gebieten. Unter diesen haben sich ARC, VMH und DMH als essentiell erwiesen. Diese Aktivierung setzt die teilweise beschriebenen Signalwege in Gang.

Die Beteiligung von derart vielen und verschiedenen Peptiden, Transmittern etc. an der Regulation von Gewicht, Energiehomöostase, Hunger und Sättigung zeigen, dass die Entstehung einer Adipositas möglicherweise durch viele Gene bestimmt wird. Bisherige Genomkartierungen deuten auf eine Vielzahl von Orten auf verschiedenen Chormosomen hin, die vielleicht eine Rolle spielen. Möglicherweise wirkt sich eine komplizierte Regula-tion und körperliche Ausstattung, die in Notzeiten das Überleben sichert, im Überfluss nachteilig aus. Derzeit ist die Suche nach einer medikamentösen Therapie der Adipositas im Gange. Sie konzentriert sich auf Medikamente, die über eine Beeinflussung der Neuro-transmitter den Hunger unterdrücken. Angesichts der zahlreichen Wirkungen untereinander und der komplizierten Regulation scheint das Ergebnis dieser Suche jedoch nicht unproblematisch. Unerwünschte Wirkungen sind denkbar (4, 5).

Dorle Grünewald-Funk;
Diplom Oecotrophologin /Wissenschaftsjournalistin;
Silcherstr. 14,
73479 Ellwangen/ Jagst

Quellen:

1. Müller MJ: „Prävalenz der Adipositas bei Kindern“, Vortrag auf der DGE-Arbeitstagung „Ernährungsprobleme im Kindes- und Jugendalter“, 25./26.9.2001
2. Krude H: „Entsteht Ãœbergewicht im Gehirn? Adipositas als neuroendokrinologische Erkrankung“, Vortrag auf dem Seminar „Erst Babyspeck – dann Schwergewicht“, Institut Danone für Ernährung, 20./21.9.2001
3. Klaus S, Meyerhof W: Hunger entsteht im Gehirn – Die Neurobiologie des Essverhaltens, Teil 1. Ernährung im Fokus 1 (2001) 142–147
4. Leitzmann C. et al. Ernährung in Prävention und Therapie. Hippokrates 2001
5. Klaus S, Meyerhof W: Hunger entsteht im Gehirn – Die Neurobiologie des Essverhaltens, Teil 2. Ernährung im Fokus 1 (2001) 176–179
6. Schulz C, Lehnert H: Regulation der Nahrungsaufnahme. In: Biesalski et al. Ernährungsmedizin. Thieme 1999; 42–57
7. Hedebrand J. et al: Die Gewichtsregulation im Rahmen der Anorexia nervosa unter besonderer Berücksichtigung der Leptinsekretion. Der Nervenarzt 70 (1999) 31–40
8. Krude H: Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nature genetics 19 (1998) 155–157